器官芯片——用于评估环境毒物
- 作者: 基尔比生物科技
- 来源: 公众号“基尔比”
- 日期 : 2024-02-11
随着技术的巨大进步，在环境中引入的人造有毒外来物或毒物正在积累，人们对其了解甚少。美国疾病控制和预防中心(CDC)报告称，2012年使用的化学品超过8万种，其中2000种化学品每年制造或进口到美国，数量至少为100万磅，通常被称为高产量(HPV)化学品。毒物积累、无管理的处置以及对环境的未知毒理学影响，迫切需要快速有效地评估其不可避免地进入人体后对健康的潜在不利影响。不幸的是，大多数先前的研究都关注于确定人类暴露于HPV化学物质，而不是解决人类生理学相关模型中了解毒理学效应的需要。最著名的传统筛选方法之一是毒性预报或ToxCast，这是美国环境保护署(EPA)采用的一种基于高通量筛选(HTS)的方法。ToxCast在体外模型中优先考虑HPV化学物质，其中至少有1800多种化学物质被部分分析，然后将其数据与动物研究结果进行比较。然而，这种方法仍然耗时，成本高。由于体外2D模型的使用存在显著缺陷，体外2D模型无法与人体生理学中详细描述的复杂的体内3D微环境相比，因此体外模型的预测能力有限。三维微环境具有良好的组织结构，具有密切的细胞-细胞相互作用和细胞-细胞外基质(ECM)网络，这对于概括人体生理学至关重要。此外，由于物种间存在明显差异，动物模型的毒性研究可能无法准确描述人体的毒理学效应
如图1所示，微流控技术的最新创新已经产生了器官芯片(OOC)平台，该平台将先进的3D组织工程结构与微流控网络相结合，以最大限度地减少体外2D模型的缺点。这种内聚平台使重要的生理线索，如脉管系统和间质液的流动，提高了体内生理条件的模拟，为研究干细胞分化、转移等提供了可能。此外，物种间的差异可以通过使用人类细胞来消除。此外，OOC研究人员已经开始研究将多个OOC系统互连成一个网络(图1)，以模拟器官间的关系，并最终物化类似人体的微生理系统。虽然OOC系统主要用于干细胞、癌症和药物测试，但它们也可用于环境毒理学研究。
4.环境毒理学研究未来
人造的外源物，其潜在的毒理学效应尚未完全了解，正在使已经被污染的环境过度饱和。由于毒物积累的速度，无管理的处置，以及未知的对环境和人类的不利影响，有一个至关重要的需要筛选环境毒物。由于物种间差异和/或缺乏生理相关的三维组织环境，动物模型和体外模型在预测体内反应方面是无效的模型。这种传统的筛选试验具有局限性，无法对人体产生的毒物及其代谢物进行动态了解。器官芯片系统可以概括体内样环境和随后的体内样反应，从而产生感兴趣的人体器官的逼真模型，这可能为研究环境毒理学提供与人体生理学相关的模型。
芯片上器官的可行性、可调性和低维护性也使构建多器官芯片互联网络成为可能，从而实现现实的人体芯片系统。这种相互连接的器官芯片网络可以有效地用于毒理学研究，通过研究毒物在人体内的代谢，集体反应和命运。进一步的发展可以解决这项技术的挑战，它为环境毒理学研究提供了高预测能力。
如图1所示，微流控技术的最新创新已经产生了器官芯片(OOC)平台，该平台将先进的3D组织工程结构与微流控网络相结合，以最大限度地减少体外2D模型的缺点。这种内聚平台使重要的生理线索，如脉管系统和间质液的流动，提高了体内生理条件的模拟，为研究干细胞分化、转移等提供了可能。此外，物种间的差异可以通过使用人类细胞来消除。此外，OOC研究人员已经开始研究将多个OOC系统互连成一个网络(图1)，以模拟器官间的关系，并最终物化类似人体的微生理系统。虽然OOC系统主要用于干细胞、癌症和药物测试，但它们也可用于环境毒理学研究。
图1.从体外模型到多OOC系统的进化
1.常规环境毒理学筛选
传统的基于高通量筛选（HTS）依赖于2D培养细胞来评估药物或毒物的细胞毒性，由于缺乏细胞-细胞外基质(ECM)提供的物理和体液相互作用，细胞-细胞相互作用以及天然器官的其他分子成分，其反应与体内获得的反应不同。事实上，动物模型确实能更准确地再现器官复杂性，但由于物种间的差异，毒理学反应的推断可能是模糊的，因此与人类的生理反应无关。 而且时间、消费、成本、动物实验的伦理问题也不利于其在毒理学研究中的应用。
2.OOC技术
OOC是基于微流体的系统，具有先进的3D组织工程结构和培养的人类细胞，以复制感兴趣的人体器官。微流控通道网络的设计和制造是为了模拟器官结构(如肝窦、肾元等)。通道表面通常用模拟ECM的层修饰，允许人类细胞在通道内粘附、扩散和增殖(因此需要组织工程技术)。一旦OOC被构建，流体流动就会产生机械力，再现细胞所经历的体内微环境。具体而言，器官特异性流体流动使分子组分的梯度形成和细胞-细胞相互作用得以维持，这对于模拟人体生理反应至关重要。先前的研究表明，整合的ECM网络产生了类似于体内的行为，如顶基极化、管腔形成、分化增强和适当的蛋白质表达。最后，与传统的二维分析相比，OOCs具有显著的低成本、可调性质、可批量生产、低试剂消耗和废物产生。图2提供了可用的OOC技术的摘要，这些技术可用于解决有毒物质的重大健康问题，尽管大多数技术的设计不是为了研究有毒物质。
图2.现有OOC技术概述。子宫芯片图[90]。肺芯片图[90]。肿瘤芯片图[93]。心脏芯片图[94]、肾脏芯片图[53*]、bbb芯片图[92]和肝脏芯片图[95]。
3.OOCs在环境毒理学中的应用
OOCs是明显优于体外模型的平台，可以更好地预测体内样反应。虽然OOCs已大量用于药物筛选，但目前正在进行一些药物毒性研究，这些研究可能适用于环境毒理学评估。此外，利用细胞球体的原始OOC系统仍然可以作为2D体外模型的适当替代品，并且正在进行药物毒性评估测试。虽然这些初步研究已被证明用于药物评估，但它们可能被转化为环境毒理学。4.环境毒理学研究未来
人造的外源物，其潜在的毒理学效应尚未完全了解，正在使已经被污染的环境过度饱和。由于毒物积累的速度，无管理的处置，以及未知的对环境和人类的不利影响，有一个至关重要的需要筛选环境毒物。由于物种间差异和/或缺乏生理相关的三维组织环境，动物模型和体外模型在预测体内反应方面是无效的模型。这种传统的筛选试验具有局限性，无法对人体产生的毒物及其代谢物进行动态了解。器官芯片系统可以概括体内样环境和随后的体内样反应，从而产生感兴趣的人体器官的逼真模型，这可能为研究环境毒理学提供与人体生理学相关的模型。
芯片上器官的可行性、可调性和低维护性也使构建多器官芯片互联网络成为可能，从而实现现实的人体芯片系统。这种相互连接的器官芯片网络可以有效地用于毒理学研究，通过研究毒物在人体内的代谢，集体反应和命运。进一步的发展可以解决这项技术的挑战，它为环境毒理学研究提供了高预测能力。